- Доц. Брадинова, все по-често се говори за наследствен онкологичен риск. Какво точно означава фамилна обремененост и трябва ли да се притесняваме, ако имаме роднини с рак?
- Фамилната обремененост означава, че в семейството са регистрирани случаи на злокачествени заболявания – при родители, братя и сестри, баби, дядовци или по-далечни родственици. Това е важен сигнал, който може да насочи към повишен риск, но не бива да се тълкува автоматично като доказателство за наследствен рак. В действителност по-голямата част от онкологичните заболявания – около 70-80% – са т.нар. спорадични. Те възникват в резултат на натрупани през живота генетични промени в клетките, повлияни от възрастта, начина на живот (тютюнопушене, хранене, физическа активност), хормонални фактори и въздействието на околната среда. Само около 5-10% от всички ракови заболявания са резултат от унаследена генетична мутация, предавана от поколение на поколение. В тези случаи говорим за наследствени онкологични синдроми – ясно дефинирани генетични промени, които значително увеличават риска за развитие на определени видове рак и често водят до по-ранна поява на заболяването. Останалите около 15-20% имат т.нар. фамилен характер – рискът е по-висок от средния за популацията, но без да се открива конкретна наследствена мутация. Важно е да се разграничат тези три категории, защото подходът към тях е различен.
- Кои видове рак най-често имат наследствена основа?
- Най-добре проучени са наследствените форми на рак на гърдата и яйчника, свързани с мутации в гените BRCA1 и BRCA2. Жените носителки имат значително по-висок риск през живота си – за рак на гърдата той достига до 70-80% при BRCA1 мутация, а за рак на яйчника – до 40-60%. При BRCA2 мутация рисковете са малко по-ниски, но все така съществено надвишават средните популационни. Освен това мъжете носители на BRCA2 мутация имат повишен риск за рак на гърдата, простатата и панкреаса – нещо, което често остава подценено. Генетичен фактор играе важна роля и при карцинома на дебелото черво, например при синдрома на Lynch – известен още като наследствен неполипозен колоректален рак (HNPCC). Той е причинен от мутации в гените за поправка на ДНК грешки (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) и е свързан с повишен риск не само за колоректален рак, но и за рак на ендометриума, яйчниците, стомаха, тънките черва и пикочните пътища. Наследствен компонент се среща и при медуларния рак на щитовидната жлеза, който е неотменна част от синдроми като MEN2A и MEN2B, дължащи се на мутации в гена RET. Определени форми на меланом, синдромът на Cowden (свързан с мутации в гена PTEN) и редкият, но тежък синдром на Li-Fraumeni (мутации в TP53), също са свързани с висока генетична предразположеност. При последния могат да се развият различни по вид и локализация тумори – саркоми, тумори на мозъка, надбъбречни карциноми – дори в детска и юношеска възраст.
- Кои особености във фамилната история трябва да ни насочат към генетична консултация?
- Има няколко характерни признака, при установяването на които консултацията с клиничен генетик е силно препоръчителна. Най-важният от тях е появата на рак в по-ранна от обичайната възраст – например под 50 години, а при определени синдроми дори под 40 или 30. Друг сигнал е наличието на няколко роднини с един и същи или свързани видове тумори, особено ако те са от една и съща линия на родословието. Повторението на заболяването в няколко поколения – при дядо, баща и син например – е показателно. Особено внимание заслужават случаи, при които един човек развива повече от един първичен тумор – например рак и на двете гърди, или комбинация от рак на гърдата и яйчника при една жена. Понякога сигнали могат да бъдат и по-редки ситуации – рак на гърдата при мъж, медуларен карцином на щитовидната жлеза без ясна причина, необичайни комбинации от тумори или рак на яйчника на всяка възраст. Последното е особено важно, тъй като значителна част от случаите на рак на яйчника имат наследствена основа – между 15 и 25%.
- При кои видове рак генетичният фактор има най-голямо клинично значение?
- Генетичният компонент има особено значение при рак на гърдата, яйчника, простатата, панкреаса и дебелото черво. Именно при тях генетичното изследване може реално да промени хода на медицинските решения. При рака на яйчника до 20-25% от случаите са свързани с наследствени мутации – най-вече в BRCA1 и BRCA2, но и в гените на синдрома на Lynch. Затова при всяка жена с овариален карцином е препоръчително генетично изследване, независимо от фамилната история. При рака на простатата носителите на BRCA2 мутация могат да развият по-агресивни форми на заболяването и имат полза от по-ранен и по-интензивен скрининг. Освен това именно тази група пациенти отговаря добре на определени таргетни терапии – PARP инхибитори – което прави генетичната информация пряко значима за лечението. При рака на панкреаса наследственият компонент е по-рядък, но когато е налице, има сериозно значение. Например носителството на мутации в гените BRCA1 и 2, PALB2, ATM и др. се свързва с повишен риск и пациентите могат да бъдат включени в специализирани програми за наблюдение.
- Какво представлява самото генетично изследване и как протича практически?
- Генетичното изследване представлява анализ на ДНК, най-често от кръвна проба, а в някои случаи и от слюнка или друг биологичен материал. Целта му е да открие унаследени (герминативни) генетични промени в гени, свързани с повишен риск от рак. Важно е да се разбере разликата между герминативно и соматично изследване. Герминативното изследва ДНК, присъстваща във всяка клетка на тялото – т.е. мутацията, ако е налице, е унаследена и може да бъде предадена на децата. Соматичното изследва мутациите в самия тумор и се използва за насочване на лечението. Съвременните технологии позволяват едновременното изследване на множество гени чрез т.нар. панелни тестове от ново поколение (NGS – Next Generation Sequencing). Те значително разширяват диагностичните възможности в сравнение с изследването на отделни гени и правят оценката по-прецизна и по-ефективна. Интерпретацията на резултатите изисква опит, затова е важно тя да се извършва от специалист – клиничен генетик или онколог с познания в молекулярната онкология. Процесът започва с генетична консултация, при която специалистът събира подробна фамилна история, оценява вероятността за наследствен синдром и решава дали и какво изследване е подходящо.
- Какви резултати може да покаже генетичният тест?
- Резултатите обикновено попадат в три основни категории. Първата е установяване на патогенна или вероятно патогенна мутация. Това означава, че рискът за развитие на определен вид рак е повишен и изисква активно проследяване, а в определени случаи – профилактични мерки. Втората възможност е негативен резултат – при него не се откриват известни мутации в изследваните гени. Това обикновено е успокояващо, но не изключва напълно наследствен риск, особено ако фамилната история е силно обременена – науката все още не е открила всички гени, свързани с рак. Третият вариант е установяване на вариант с неясно клинично значение (variant of uncertain significance, VUS). Това са генетични промени, за които понастоящем няма достатъчно данни, за да се определи дали са патогенни или безвредни. В такива случаи се препоръчва периодична преоценка, тъй като с развитието на базите данни и научните изследвания ролята им може да бъде изяснена.
- Ако при един човек се открие мутация, какво означава това за останалите в семейството?
- Тази информация почти винаги има значение не само за пациента, но и за близките му. При повечето наследствени онкологични синдроми мутациите се унаследяват автозомно-доминантно – всеки родственик от първа линия (родители, братя, сестри, деца) има около 50% вероятност да носи същата генетична промяна. Поради това се препоръчва т.нар. каскадно генетично тестване – целенасочено изследване на роднините за конкретната вече установена мутация. Това е значително по-евтин, по-бърз и по-ефективен подход от изследването на неизвестни мутации. Позволява да се идентифицират хората в риск и да се предприемат навременни мерки, преди болестта да се е появила. Разкриването на генетична информация в семейството може да бъде емоционално натоварващо – чувство за вина, тревожност, нежелание да се знае. Затова генетичната консултация включва и психологическа подготовка, а решението за тестване винаги е доброволно и информирано.
- На каква възраст трябва да започне скринингът при носителите на мутации?
- Началото на проследяването зависи от конкретния синдром, но обща препоръка е скринингът да започне 5-10 години по-рано от най-ранната диагноза в семейството. Важно е обаче да се следват и утвърдените международни протоколи за всеки синдром поотделно. При носителки на BRCA1 и BRCA2 мутации образният скрининг на гърдите – с ехография и мамография – започва около 25-30-годишна възраст. При синдром на Lynch колоноскопията се препоръчва на 20-25 години, а при някои мутации дори по-рано. При MEN2A решението за профилактична тиреоидектомия може да се вземе в детска възраст, въз основа на вида на конкретната RET мутация. Ранното начало на проследяването има за цел да открие евентуални промени в най-ранен стадий, когато те са напълно лечими или могат да бъдат предотвратени.
- Наличието на мутация означава ли, че човек задължително ще се разболее?
- Не – и това е може би най-важното нещо, което трябва да се разбере. Наличието на генетична мутация означава повишен риск, но не е равнозначно на диагноза. Не е присъда. Много хора, носители на такива мутации, никога не развиват рак. Развитието на заболяването зависи от взаимодействието между генетичния фон, биологичните особености, поведенческите фактори и средата. Генетичната предразположеност е само един елемент от сложна мозайка. Именно затова генетичното изследване има преди всичко превантивна стойност – дава възможност за информирани решения, активно наблюдение и ранни действия. Целта не е да породи страх, а да насочи вниманието там, където има реален смисъл.
- Какви конкретни мерки могат да предприемат хората с доказан повишен риск?
- Съвременната медицина предлага широк спектър от възможности, адаптирани към конкретния синдром и индивидуалния профил на пациента. Базовата мярка е по-интензивното наблюдение – по-ранно начало на скрининга, по-чести изследвания и използване на по-чувствителни образни методи. При BRCA носителките например - ядрено-магнитният резонанс открива тумори на гърдата, невидими за мамографията, особено при жени с плътна структура на жлезата. В определени случаи могат да се обсъждат химиопрофилактика или профилактични хирургични интервенции. Превантивната мастектомия при BRCA носителки намалява риска от рак на гърдата с над 90%, а профилактичната салпингоофоректомия – риска от рак на яйчника с над 80%. Това са радикални решения, взимани изключително индивидуално, след задълбочено обсъждане на ползи, рискове и алтернативи. Промените в начина на живот – поддържане на здравословно тегло, ограничаване на алкохола, физическа активност, отказване от тютюнопушене – имат доказан защитен ефект и са препоръчителни за всеки, независимо от генетичния статус.
- Генетичните данни имат ли значение не само за профилактика, но и за самото лечение?
- Да, и значението им нараства с всяка изминала година. В съвременната онкология генетичните данни са интегрална част от терапевтичното решение. Например при пациенти с BRCA мутации и рак на яйчника, гърдата, простатата или панкреаса т.нар. PARP инхибитори показват значително по-добра ефективност в сравнение с конвенционалната химиотерапия. Механизмът се базира именно на увредения механизъм за репарация на ДНК при тези пациенти.
При синдром на Lynch туморите имат специфична характеристика – микросателитна нестабилност (MSI-H) – която ги прави особено чувствителни към специфична имунотерапия. Това промени стандарта на грижа при метастатичен колоректален рак с тази характеристика. Генетичната информация, с други думи, не е само прогностичен инструмент – тя е терапевтичен компас.
- До каква степен ранното откриване реално променя прогнозата?
- Ранното откриване е може би най-решаващият фактор в онкологията. Тумор, диагностициран в I стадий, има несравнимо по-добра прогноза от тумор в IV стадий. При рака на гърдата например петгодишната преживяемост в I стадий надвишава 95%, докато в IV стадий тя е под 30%. Именно тази разлика обосновава активното проследяване на хората с повишен риск – не за да бъдат притеснени, а за да имат реален шанс при евентуална поява на заболяване. Проследяването е не само медицинска препоръка – то е инвестиция в живот. При наследствения рак на дебелото черво например редовната колоноскопия не само открива ранни тумори, но и позволява отстраняване на аденоми, преди да са станали злокачествени – превенция в чистия смисъл на думата.
- Как генетичната медицина промени начина, по който мислим за рака?
- Генетиката промени медицината от реактивна към проактивна. Вместо да чакаме болестта да се прояви, можем да работим в посока предвиждане и превенция. Вместо универсален протокол – персонализиран подход, основан на индивидуалния биологичен профил. Тази промяна е фундаментална. Преди години говорехме за „рак на гърдата“ като едно заболяване – днес знаем, че зад това название се крият десетки молекулярно различни болести, всяка с различна прогноза и различен отговор към лечението. Генетиката ни даде езика, с който да говорим за тази сложност – и инструментите, с които да се справяме с нея.
- Може ли генетичната информация да помогне и на другите членове на семейството, не само на пациента?
- Да, и това е една от най-значимите й стойности. Една установена мутация може да помогне да се идентифицират роднини в риск, които иначе биха останали извън вниманието на здравната система. По този начин една диагноза може да се превърне в защита за цялото семейство. Има случаи, в които откритата мутация при болен пациент е довела до навременна диагноза при негова сестра или дъщеря – диагноза, поставена в ранен стадий, когато лечението е с добър изход.
Това е може би най-убедителният аргумент в полза на генетичното изследване – то надхвърля индивидуалното и придобива значение за семейството и поколението.
- Какъв е вашият съвет към хората, чиито семейства са засегнати от рак?
- Най-важното е фамилната история да не се подценява и да не се пази в тайна. Тя е ценна медицинска информация, която може да насочи към необходимост от допълнителна оценка. Генетичната консултация не е диагноза и не е присъда – тя е инструмент за оценка на риска. В много случаи резултатите носят успокоение. В други – дават възможност за ранна профилактика и информирани решения, които буквално спасяват живот. Споделяйте фамилната история с лекуващия си лекар. Не се страхувайте да попитате дали е подходящо генетично изследване. Потърсете консултация с клиничен генетик или онколог, специализиран в наследствени синдроми. Знанието дава време. А в онкологията времето не е просто ресурс – то е шанс за живот, за по-щадящо лечение и за по-добро качество на живота.
ТОВА Е ТЯ
Утвърден медицински генетик с над 20 години опит. От август т.г. ръководи Националната генетична лаборатория в СБАЛАГ „Майчин дом“ От 2013 г. е главен асистент в Катедрата по акушерство и гинекология на Медицинския университет – София, а между 2012 и 2017 г. представлява България в Комитета за лекарствени продукти за редки заболявания към Европейската агенция по лекарствата. Автор е на над 30 научни публикации и активен участник в множество проекти в областта на медицинската генетика. Член е на Българския лекарски съюз, Българското дружество по човешка генетика и Европейското дружество по човешка генетика.
Людмил Христов
