- Г-н Николов, от кога датират първите клинични изпитвания на лекарства и как се развива контролът в тази посока през годините?
- Първите документирани тествания на лекарства са много отдавна, но съществено развитие в тази област се случва по време на Втората световна война. Тогава са правени експерименти с войници и със здрави хора затворници без тяхно съгласие. Началото на регулациите в клиничните проучвания се поставя на Нюрнбергския процес, когато става ясно, че нацистки доктори са правили множество експерименти с хора, без да са имали тяхното съгласие. Много от тях са били увреждащи или убиващи. Фактически Нюрнбергският процес, освен всичко друго, създава и първите писани правила за това как трябва да се провеждат експериментите с хора. След това в различните държави се правят клинични изпитвания на лекарства по собствени техни правила, приблизително до 1964 година, когато се подписва декларацията от Хелзинки и това е реално първата стъпка към унификация на регулациите. Тази декларация е свързана основно с правата на пациентите и здравите доброволци в такива експериментални процеси. Оттогава се затвърждава абсолютното правило за информирано съгласие, тоест, че участниците в изпитания на лекарства трябва да са доброволци, независимо дали са здрави или болни, и трябва да са подписали съответен документ за информирано съгласие. В този документ се включва задължителна информация, като например че пациентът може да се откаже по всяко време, без да губи никакви права, има право да получава нова информация относно медикамента, който се изпитва, трябва да получи екземпляр от документа за информирано съгласие и пр. Декларацията от Хелзинки е първият правно-обвързващ документ, и е създаден под егидата на Световната здравна организация (СЗО).
- Как се развива процесът през следващите 60 години до наши дни?
- Следващата голяма стъпка към унификация е от 1990 година. Тогава се създава Международна конференция за хармонизация (ICH), в която участват САЩ, Европейският съюз (ЕС) и Япония, като има и множество страни-наблюдателки, сред които и България и огромната част от държавите в света. На тази конференция се конструира постоянно действащ съвет, координиращ регулаторните изисквания между регулаторните органи на тези държави. Така през 1996 г. ICH унифицира международно приети правила за добра клинична практика (“ICH GCP E6”). Това дава възможност да се правят в широк мащаб многоцентрови клинични изпитвания, които се провеждат едновременно в множество държави. Така могат да се съберат големи обеми от данни, обхващащи различни раси, етноси и популации, като съответно да се направи статистика върху големи бази данни с много участници. Защото на практика тези изследвания се провеждат по един и същи начин, данните се събират и обработват по контролиран начин и това позволява лекарствата да се изпитват по еднакъв начин и по-бързо да се пуснат на пазара в повече региони в света. Така е създадена обща рамка на добрата клинична практика (GCP), която след това е променяна няколко пъти. Сега сме на ниво ICH GCP Ревизия 3, приета през 2016 г..
- Отделните държави допълват ли по някакъв начин този глобален контрол?
- Европейският съюз и отделните държави продължават да си имат своето локално законодателство, но то е хармонизирано с ICH GCP 3. Те са вече доста подробни. В тях се разглеждат правата на пациента и задълженията на възложителя или спонсора – това е поръчителят на клиничното изпитване и обикновено е фирмата, която произвежда лекарството. Има и задължения на изследователя, каквито са лекарите, които правят клиничните изпитвания. Има и основни принципи на добрата клинична практика, които се прилагат, както и изисквания за документацията. Абсолютно затвърдени са принципи, като информирано съгласие, персонална отговорност и проследимост на действията. По документацията трябва да може да се реконструира целият ход на събитията в едно клинично изпитване и да се разбере кой кога какво е правил и да има лична отговорност. Има и сериозни изисквания колко време трябва да се архивира документацията. В ЕС действаха няколко директиви и регламента, като последният от тях, който влезе в сила от 2022 година е Регламент 536/2014. Преди това действаше директива, която като всяка такава, не беше задължителна и се транспонираше в локалните законодателства с доста изменения.
- Кой одобрява клиничните проучвания според тези документи?
Един от принципите на добрата клинична практика е, че клиничните проучвания трябва да бъдат одобрени от два независими органа. В България имаме одобрение от компетентния орган – Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ) и от Комисията по етика за клинични изпитвания, която е по дефиниция независима от регулаторния орган.
- Вие къде се позиционирате в системата?
- Добрата клинична практика вменява на възложителите задължения да осъществяват текущ и периодичен контрол на това как се провеждат клиничните изпитвания. Освен това регулаторите имат право да ходят на инспекции. Текущият контрол се нарича мониторинг. За тази цел се конституира длъжност – монитор или наблюдател на клинични изпитвания, какъвто съм аз. В България сме може би около 200-300. Възложителите на клинични изпитвания ни наемат или директно или чрез други фирми като подизпълнители, в най-общи линии да ходим периодично и да извършваме мониторингови визити и да правим мониторингови доклади. Тоест ние посещаваме тези болници, клиники, а вече и ДКЦ-та и медицински центрове, в които се провеждат изпитвания, проверяваме детайлно документацията и пишем доклади със съответни препоръки. Освен, че следим за това се занимаваме и с организационни въпроси – с логистика, със снабдяване... Най-често в държавата всяко клинично изпитване има като минимум един монитор или наблюдател, който се занимава с него. Наблюдаването на клинични изпитвания не се учи като специалност в някое висше учебно заведение, макар че имаше планове за такива магистърски програми. Обикновено сме магистри в природни и здравни науки. Има лекари, фармацевти, биолози... Преминаваме и обучения за това как се извършват тези мониторингови процеси.
- Колко нови препарата се появяват на пазара за година?
- В България говорим за около 200-300 клинични изпитвания, започващи годишно. Всяко едно лекарство, за да излезе на пазара или за да бъде одобрено за лечение на дадено конкретно заболяване, трябва мине през клинично изпитване за това заболяване. Това е важно – всяко лекарство трябва да бъде изпитано за всяко заболяване, което се очаква да лекува, преди да бъде пуснато в продажба. Това означава да има отделно клинично изпитване за всяко едно заболяване, което това лекарство може да лекува, като някои препарати се предписват при повече от едно заболяване. За това постоянно текат такива изпитвания и у нас годишно започват около 200-300. За едно лекарство едновременно могат да текат 3-4 проучвания за различни заболявания. Това често се случва. Те обикновено се провеждат на различни места, в различни центрове. Проучване за пневмонии например ще правим в пулмология или интензивни отделения, а ако същият антибиотик може да се използва и за перитонит, ще се изследва и в коремни хирургии. В последните години започнаха да се правят изпитвания и те да се регулират и за медицинските изделия. От 10-20 години се правят изпитвания и на медицинските изделия, които понастоящем се регламентират от друг Регламент на ЕС – 2017/745. Това е всичко, което влиза в контакт с пациент или се използва за диагностициране, лекуване и профилактика. Като се започне от спринцовки и игли, всякакъв вид инструменти, апарати, различните импланти, та чак до скенери и магнитни резонанси. Тази група касае наистина много широк спектър и има доста изпитвания и на медицински изделия. Грубо казано, те се пускат на пазара, когато получат СЕ маркировка. При тях най-кратко казано се цели да се докаже, че очакваната употреба води до очакваните резултати.
- Специално за лекарствата през какви фази минават изпитванията?
- Важно е да се каже, защото хората не са запознати, че когато говорим за клинични изпитвания, става въпрос за изпитвания върху хора. Предклиничните изпитвания могат да бъдат или ин-витро, да кажем физико-химични изпитвания, или върху клетъчни и тъканни култури или върху лабораторни животни. При тях също има регулация. След като успешно приключи предклиничната фаза и има одобрение от регулаторите, могат да започнат клиничните фази на изпитване, които са четири. Предклиничните на жаргон се наричат Фаза 0. Във Фаза 1 се правят изпитвания върху здрави доброволци. Първоначално се взима много малка извадка от доброволци – 5, 10, 15 души. Това зависи до колко се касае за чисто ново лекарство от съвсем нов клас или става въпрос за нов представител на известен клас лекарства. Ако няма досегашен опит, се подхожда много предпазливо. Има заболявания, за които първа фаза не се прави със здрави доброволци, а се прави върху болни доброволци. Така е при токсични лекарства. Например при химиотерапията, която се използва за лечение при онкологичните заболявания и препаратите са токсични, още във Фаза 1 се изпитват върху болни доброволци. Като цяло за този етап е характерно, че изпитванията са с малък брой участници в рамките на десетки и обикновено лекарствата се изпитват за поносимост и безопасност. Стартира се от много ниски дози, най-често се взимат стократно по-ниски от смъртоносните при опитни животни или по-ниски. Самите специалисти фармацевти, които се занимават с производството и статистиците имат методики, по които избират стартовите дози. В първа фаза най-често става въпрос за малко дози, понякога само за една. Изследва се поносимостта и основни фармакологични параметри като фармакокинетика и фармакодинамика. Дава се даденото лекарство и през определено време се взимат кръвни проби, за да се проследи концентрацията в кръвта или плазмата.
- Какво следва в другите фази, след успешното приключване на първата?
- Трябва да отбележим, че във всички фази, включително и първата отпадат доста лекарства. Горе-долу от 10 000 молекули, които са кандидати за новите медикаменти, обикновено до пазара достигат една до пет. Във Фаза 2 целта на клиничните изпитвания е да определят вече нормалните дози, които ще се прилагат и начален терапевтичен ефект при приемлива безопасност. Правят се по групи заболявания, тоест има профилиране и и по заболявания. Експонират се обикновено стотици хора до няколко хиляди. Във всяка фаза се правят по 5-6 проучвания, които целят да установят различни параметри, като през цялото време наблюдаваме за безопасност. Вече започваме да измерваме основни показатели за ефективност. Фаза 2 приключва, когато вече има създаден профил на ефективност и безопасност на даденото лекарство и трябва го да докажем с по-големи извадки. Така вече влизаме във Фаза 3, където извадките са много големи, защото тя е доказателствена и потвърдителна фаза, в която се експонират хиляди и десетки хиляди, може да са даже стотици хиляди пациенти. Например в кардиологията, да кажем за хипертония, понеже заболяванията са много чести и извадките са много големи. Понеже повече от половината човечество страда от хипертония, за да има статистическа сила, във Фаза 3 може да минат и 100 000 души или повече.
- Кой определя за кое лекарство колко хора трябва да участват в изпитването?
- Има специалисти по медицинска статистика и клинична фармакология, които се занимават с тези сметки. Зависи от това каква е честота на заболяването в общата популация, за да може резултатите да имат статистическа сила. Взимат се всички възможни мерки за безопасността на доброволците и характерното за изпитванията при здрави доброволци е, че те се заплащат. Болните доброволци във фази 2, 3 и 4 не получават заплащане, защото те получават лечение или наблюдение на заболяването си – при тях се заплащат максимум разходите – за транспорт например.
- Стигнахме до Фаза 4, там какво е най-важното?
- След като приключи Фаза 3, се получава разрешение за употреба. То позволява медикамента да се продава в аптеките и да бъде предписван. Оттам-нататък във Фаза 4 се правят, т. нар. пост-маркетингови проучвания. Събираме допълнително информация като например дали лечението с този медикамент е по-изгодно от лечение с друг. Могат да се сравняват различни терапевтични режими по такива показатели като икономика, взаимодействие с други лекарства, с храни... Основните взаимодействия се изучават още във Фаза 2 и 3, но вече може да се правят по-детайлно и профилирано.
- Как стои въпросът с патентите?
- Когато дадена компания идентифицира някаква молекула, която става кандидат-лекарство, тя получава патентна защита за 20 години. През тези 20 години трябва да направи всички изпитвания, да пусне медикамента на пазара и да спечели достатъчно, за да си върне разходите и да има някаква печалба. На практика се случва така, когато се идентифицира дадена молекула, която теоретично може да стане вид лекарство, компанията веднага подава документи и я патентова. Заради това новите лекарства, които се появяват на пазара за първи път са доста скъпи. Защото обикновено нямат аналози или те не са достатъчно добри. Те са с току-що приключили изпитвания на Фаза 3 и обикновено това се случва около десетата година след патентоването. Така около 10 години фирмата има право само тя да произвежда и продава това лекарство. Като минат 20 години, дадената фирма губи патента на защита и всеки има право да започне да произвежда и продава това лекарство, ако докаже, че то е еквивалентно с оригиналния продукт. И тук идват тези проучвания за биоеквивалентност, за които има достатъчно здрави доброволци, които могат да получат и заплащане. Те се провеждат с известни лекарства с изтекъл патентен срок и различни други производители тръгват да ги произвеждат. Тогава те пак провеждат проучвания, които приличат на Фаза 1 и се наричат проучвания за биоеквивалентност и бионаличност.
- Каква е разликата в заплащането?
- Естествено тези проучвания за биоеквивалентност са много по-ниско платени, в сравнение с тогава, когато говорим за съвсем нови лекарства. В България не знам да се правят изследвания за пръв път върху човек. Те се правят в много малко центрове по света. Ако там заплащат по 5-6 хиляди долара на пациент, след изтичането на патентната защита и здрави доброволци се включат за тестване на биоеквивалентност те взимат по 300-400 лева например. Защото става въпрос за известно лекарство с профил на безопасност, при което не се очакват някакви изненади и токсичност. Такива се правят навсякъде, включително и в България.
- Възможно ли е да участваме в проучване, без да сме разбрали?
- Според законодателството не би трябвало да има такава възможност. Пациентът задължително трябва да получи екземпляр от информираното си съгласие. То се подписва преди всякакви процедури. Пациентът трябва да бъде запознат с всички рискове, да има време да помисли, да се консултира със семейството си, да задава въпроси... Ако пациентът не е в състояние да подпише собственоръчно, законодателството предвижда съгласието да се подпише от негов законен представител. Когато пациентът дойде в съзнание, бива запознат и пак подписва съгласие, ако иска да продължи да участва. При децата родителите подписват, а едно от основните неща, с които се занимаваме е именно дали са спазени правата на пациентите.
ТОВА Е ТОЙ
- Роден е през 1995 година.
- Завърша Медицинския университет в София през 2001 година.
- От 2002 година работи в сферата на клиничните изпитвания.
- Сътрудничил е с големи договорни изследователски организации и фармацевтични компании.
- От 2010 до 2016 година е член на УС на Българската асоциация по клинични проучвания, като от 2013 до 2016 г. е и секретар на асоциацията.
Людмил Христов
